2022年6月13日，中国医学科学院基础医学研究所宋伟团队与中国医学科学院肿瘤医院赵宏团队合作在国际著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy”的研究论文，揭示了E3连接酶环指蛋白138（RING finger protein138,RNF138）在结直肠癌炎癌转化及进展过程中的分子机制、抑癌功能以及肿瘤治疗中的转化应用前景。
结直肠癌是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因，往往源于持续的炎症反应。本研究通过结直肠癌临床组织芯片分析，发现RNF138与核转录因子κB（Nuclear factor-kappa B,NF-κB）亚基p65的活化（p-p65）成负相关性，且约占总病例数34.8%的RNF138（低）及p-p65（高）患者的无疾病生存率和总生存期均显著低于其余三组患者。抑制剂筛选研究发现，NF-κB抑制剂SC75741可明显抑制RNF138（低）及p-p65（高）的病人来源异种移植（Patient derived xenograft, PDX）模型中肿瘤的生长。
图1 RNF138低表达与NF-κB持续活化的病人来源异种移植（PDX）模型，SC75741可明显抑制肿瘤生长
功能机制方面，本研究利用RNF138敲除小鼠建立了慢性肠炎、炎性肠癌和肠癌类器官模型，发现RNF138在抑制肠炎-肠癌转化中起着关键调控作用。转录组测序分析发现NF-κB信号通路在这一过程中发挥关键作用。通过多种分子生物学实验，发现RNF138主要通过其泛素互作基序(ubiquitin interacting motif, UIM)结构域结合核转录因子κB诱导激酶和IκB 激酶β结合蛋白(NF-κB-inducing kinase-and IκB kinase-β-binding protein, NIBP),抑制其核质穿梭从而负调控NF-κB信号活性。上述结果揭示了RNF138通过NIBP对NF-κB信号的调控是非依赖于泛素连接酶活性的新机制。
综上所述，本研究以临床问题为切入点，从动物表型、分子机制和临床转化等多个层面系统地阐明了RNF138对结直肠肿瘤发生和发展的调控机制及治疗应用，揭示了该蛋白通过E3非依赖方式促进NIBP胞核-胞浆转运调控NF-κB通路的新机制，并为靶向RNF138低表达型CRC患者的干预和治疗提供了新策略。
图2 本研究示意图
本研究获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-I2M-4-002,2021-I2M-1-019,2021-I2M-1-014,2021-I2M-1-066）和国家自然科学基金（81672472，81972311,81672461）等项目的支持。基础医学研究所路亚岚和黄容博士、肿瘤医院应建明主任医师和李星辰博士为论文共同第一作者。肿瘤医院赵宏主任医师、基础医学研究所宋伟研究员和刘长征研究员为该论文共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41392-022-00985-1
