2022年6月10日，病原生物学研究所崔胜团队和帝国理工大学的David Mann团队联合在Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表了题为“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究论文，开发针对EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro双靶点的共价抑制剂，并揭示其抑制机制。
突如其来的新冠疫情对全球经济和公共卫生带来前所未有的挑战。许多病毒的复制依赖自身编码的蛋白酶，因此，研发蛋白酶抑制剂是抗病毒药物设计的重要策略。
本研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的结构和活性中心的相似性，对两种蛋白酶进行了基于片段的筛选，获得了可以同时靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 两种蛋白酶的丙烯酰胺片段，其通过与蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共价键从而抑制蛋白酶的活性，更有价值的是，通过SARS-CoV-2 Mpro 与片段在溶液中形成复合物的研究，片段5可以通过破坏SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚体构型而发挥其抑制作用。为了进一步揭示化合物片段作用靶点和机制，本研究团队解析了化合物2和5与SARS-CoV-2 Mpro复合物的高分辨率晶体结构。本研究有助于进一步基于结构进行片段优化，并获得抑制效果更好的针对SARS-CoV-2 Mpro 靶点的新颖骨架分子。这些化合物区别于目前已经上市的蛋白酶抑制剂，助力抗病毒新药研发。
图. 化合物5通过改变SARS-CoV-2 Mpro 的聚集状态而发挥抑制作用
本研究获得了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-037）和国家重点研发专项（2016YFD0500300）等项目的资助。病原生物学研究所崔胜研究员和帝国理工大学David Mann为本文通讯作者；崔胜课题组主管技师秦博，帝国理工大学Gregory Craven和崔胜课题组博士研究生侯彭姣为本文的共同第一作者。
原文链接：Qin B, Craven GB, Hou P, Chesti J, Lu X, Child ES, Morgan RML, Niu W, Zhao L, Armstrong A, Mann DJ, Cui S, Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease, Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.06.002.
