2026年6月9日，中国医学科学院基础医学研究所王婧教授团队在 CIRCULATION 《循环》发表了题为“Alternative splicing of TPM1 mediated by SRPK3 drives cardiac diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction”（SRPK3介导的TPM1可变剪接驱动射血分数保留心衰（HFpEF）心脏舒张功能障碍）的论文。研究报道TPM1第9a外显子的可变剪接是HFpEF中肌丝紊乱与舒张功能障碍的关键致病机制，且这一过程依赖于上游剪接激酶SRPK3。SRPK3可能成为HFpEF的新型治疗靶点。
心力衰竭是各类心脏疾病的终末期表现，其发病率与死亡率持续居高不下。其中，射血分数保留的心力衰竭约占心力衰竭病例总数的50%。HFpEF的病理机制复杂，而针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的现有治疗手段在HFpEF患者中疗效有限。因此，深入解析HFpEF的分子机制、探索全新的治疗策略，具有至关重要的意义。
王婧教授团队发现，HFpEF患者及小鼠模型的心室肌中存在独特的肌纤维结构紊乱。通过分析公共数据库中的RNA-seq数据，研究者发现HFpEF心脏中TPM1基因9a外显子发生跳跃剪接（即TPM1b亚型上调），且此变化在HFpEF患者和小鼠心脏中得到验证。进一步利用人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞（hPSC-CM），经高糖+棕榈酸刺激（模拟HFpEF）后，同样观察到肌纤维排列紊乱、舒张速度减慢、顺应性降低（纳米压痕显示杨氏模量增加、应力松弛能力受损），且TPM1b蛋白水平升高。
体内体外实验证实，TPM1b使心肌细胞舒张功能受损、杨氏模量增加（顺应性降低），TPM1a可改善舒张功能障碍。在去皮肌纤维层面，TPM1b引起肌丝排列紊乱、被动张力升高及应力松弛受损。在细肌丝层面，TPM1b与F-actin结合力较弱，并显著降低其持续长度（即弯曲刚度下降，柔韧性增加）。综上，TPM1b是一种致病的剪切异构体，通过破坏肌丝组装和细丝力学性能驱动HFpEF的舒张功能障碍。
机制上，王婧教授团队发现SRPK3（心脏特异性表达）介导的SRSF1磷酸化可促进TPM1的剪切。随后，通过SRPK3过表达/敲低腺病毒以及SRPK抑制剂干预HFpEF小鼠和hPSC-CM，证实SRPK3可介导TPM1的异常剪切导致舒张功能障碍，而SRPK3可能成为HFpEF的新型治疗靶点。
总之，该研究发现，由SRPK3介导的TPM1第9a外显子可变剪接及其所致的肌丝结构紊乱与顺应性降低，是HFpEF进展中的关键致病因素。该研究不仅揭示了不同TPM1亚型及SRPK3在HFpEF中的新作用，同时提示靶向SRPK3可能为HFpEF的治疗提供新策略。
HFpEF进展中的关键致病因素：SRPK3介导的TPM1外显子9a可变剪接肌原纤维紊乱和顺应性降低
研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（CIFMS 2025-I2M-XHJC-022）等项目的资助。基础医学研究所王婧教授和首都医科大学附属北京安贞医院姜文剑教授为共同通讯作者。基础医学研究所陈前、王晓平、昌平实验室尹子宜为该文章共同第一作者。
论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.079124
供稿：基础所
