2024年1月18日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表曹彬教授、王辰院士领衔的3期随机对照临床试验，其结果表明，在出现症状3天内口服先诺特韦/利托那韦可缩短轻中度Covid-19成人患者至症状消退时间，即可早恢复约1.5天。
这是NEJM发表的首个采用安慰剂对照的中国自主研发新冠创新药临床试验，也是首次在优效性试验中证实抗病毒药物对轻中度新冠患者有效。这在新冠疫情常态化、新毒株仍不断出现的当下意义重大。
《NEJM医学前沿》特邀上海华山医院感染科主任张文宏教授点评这项研究。张教授特别指出，该研究采用了创新性的研究终点，"让我们看到中国研究者创造性解决国际公认难题的成功案例"。从2020年迄今，中国共在NEJM发表新冠相关论著7篇（其中临床试验4篇，包括曹彬、王辰团队领导的全球首个抗病毒药物临床试验），内容涵盖病毒学、流行病学、疫苗和抗病毒药物。
该文并列通讯作者为中日友好医院、国家呼吸医学中心曹彬教授，先声药业唐任宏博士，中国医学科学院/老虎机游戏、国家呼吸医学中心王辰院士；并列第一作者为曹彬、王业明（中日友好医院）、卢洪洲（深圳市第三人民医院）、黄朝林（中国医学科学院武汉传染病研究中心）、杨玉梅（先声药业）。
张文宏
复旦大学附属华山医院感染科；国家传染病医学中心
今天，一项中国自主研发的安慰剂对照小分子药物先诺特韦登上了《新英格兰医学杂志》（NEJM）。在新冠大流行结束、疫情已进入新常态化流行阶段后刊登的这份研究，揭示了在大流行期间上市的该药物经过的曲折临床研究历程，对后续新发传染病再次暴发的应急审批提供了很好的经验。
呼吸道病毒感染导致的疾病谱较为广，包含无症状感染、有症状感染（轻-中症无需住院）、重症（需要住院）和死亡。相应疾病谱的人群因疾病严重程度差异巨大，如果能够将这些临床观察维度纳入一个临床试验进行观察以评估抗病毒药物获益固然很好，但对于一个大流行过程中毒力逐渐变弱的毒株，如何选择首要临床重点并客观评估一个抗病毒药物的疗效则变得极为关键。
抗病毒药物的研究目的可以大致分为降低病死率、促进重症好转、减少重症、缩短症状时间以及预防感染。在疫情不同阶段，选择的临床终点往往有巨大差异。目前，尚无任何Covid-19抗病毒药物在降低病死率和促进重症好转方面获得阳性结果 。
就新冠病毒感染的抗病毒药物而言，奈玛特韦/利托那韦分别开展了EPIC-HR（NCT04960202）[1]、EPIC-SR（NCT05011513）和EPIC-PEP（NCT05047601）临床试验，分别对应减少重症、缩短症状时间以及预防感染三个目的。奈玛特韦/利托那韦仅被EPIC-HR证实可以减少重症，而在后两个终点未获得阳性结果。
随着新冠流行毒株转变为omicron以及疫苗接种率明显增加，高危人群转重发生率明显降低，采取与EPIC-HR类似的以转重作为研究终点的试验设计难以获得阳性结果。例如，NEJM曾经发表VV116与奈玛特韦/利托那韦的比较研究[2]，其结果表明在有进展风险的轻中度Covid-19成人患者中，对于至持续临床康复时间，前者不劣于后者。但是VV116首个临床试验曾采取转重作为研究终点，随着疫情的迅速演变，难于观察到预期的事件发生数量。 这些研究提示，在疾病快速出现演变，特别是转重率迅速降低的情况下，如何评估一个新药的临床疗效，到底该以什么主要终点作为疗效评价的标准成为重要的临床研究难题。
奈玛特韦/利托那韦的EPIC-SR试验采取新冠14个症状，以症状消失时间作为终点指标，也得到了阴性结果。我们不妨做出三种假设：1. 疗效标准是可靠的，那意味着奈玛特韦在改善新冠临床症状方面无效；2. 药物有效，但疗效标准是不可靠的；3. 疗效标准不可靠，药物在这个适应证也是无效的。
随着我国自主创新的Covid-19抗病毒药物从实验室走到临床试验阶段，我们面临一个重要问题——缺乏临床疗效评价标准。众所周知，临床试验设计上的每个关键环节均正确，才有可能证明该药物的疗效。如何思考这些阴性结果，决定了我国自主创新药物是否可以成功。
如果Covid-19症状消失时间这一指标并非评判抗SARS-CoV-2病毒药物的合适终点，就意味着我国自主创新药物要证明疗效就只剩下继续评价减少转重，而这条研发之路在大流行迅速完成全球性感染、群体免疫逐渐建成后，以轻转重作为主要终点实现临床研究目标的窗口已经逐渐关闭。
2023年1月18日，曹彬等开展的先诺特韦治疗轻-中度新型冠状病毒感染的2-3期临床试验在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表[3]。他们的研究展现了如何破局缺乏新冠抗病毒药物临床试验疗效评价标准难题的智慧。
这项临床试验于2021年8月8日在clinicaltrials.gov注册（NCT05506176），是我国首个安慰剂对照的我国自主创新抗新冠病毒药物的3期临床试验。在这项2-3期的双盲、随机、安慰剂对照试验中，发病3天内的轻至中度新冠患者按1:1的比例随机分配到每天两次口服先诺特韦/利托那韦（750 mg/100 mg）或安慰剂，疗程5天。主要疗效终点为至11项核心症状持续消退的时间，即症状恢复需持续2天没有反弹。
从这篇文章中，我们可以发现一个适用于轻中症的“11核心症状”的全新终点指标。研究者既没有采用EPIC-SR临床试验的14个新冠症状，也没有采用转重作为主要终点。
共有1208名患者入组，其中603名被分配到先诺特韦治疗组，605名被分配到安慰剂治疗组。研究结果显示，在发病72小时内接受药物治疗的mITT-1人群中，先诺特韦组的新冠症状持续消退时间明显短于安慰剂组（180.1小时[95% CI，162.1~201.6] vs. 216.0小时[95% CI，203.4~228.1]；中位数差异，?35.8小时[95% CI，?60.1~?12.4]；P=0.006）。入组第5天时，先诺特韦组的病毒载量从基线降低的幅度大于安慰剂组（均值差异[±SE]，?1.51±0.14 log10拷贝/ml；95% CI，?1.79~?1.24）。不仅如此，该研究在各次要终点和亚组人群分析结果均提示先诺特韦可以缩短新冠感染者的症状持续时间。这些结果充分说明先诺特韦在该适应证中存在明显获益。
这项研究非常有价值之处是采取了一个全新的疗效评价标准。从文章的附件中，我们可以看到作者用了相当大篇幅向我们证明该疗效终点的可靠性，包括11核心症状重复测量的一致性，以及其与14个症状的关联性。脆弱人群，特别是有基础疾病以及肥胖人群，在该研究中获益更大。这从多角度证实了研究的可靠性，也表明先诺特韦从研究价值迈向了临床价值。这项研究结果的发布，让我们看到中国研究者创造性解决国际公认难题的成功案例。随着我国创新药物的发展，我们今后必然会面临更多类似的需要突破的临床试验设计难题。
口服先诺特韦治疗轻度至中度COVID-19成人患者试验
Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19
Cao B, Wang YM, Lu HZ, et al.
DOI: 10.1056/NEJMoa2301425
摘 要
背景
先诺特韦是口服3-糜蛋白酶样蛋白酶抑制剂，体外实验显示其对SARS-CoV-2有抗病毒活性，1B期试验也显示潜在疗效。
方法
在此项2~3期、双盲、随机、安慰剂对照试验中，我们将出现症状后3天内的轻度至中度COVID-19患者以1:1比例分成两组，分别服用750 mg先诺特韦联合100 mg利托那韦治疗或安慰剂治疗，每日两次，服药5天。主要疗效终点是至症状持续消退的时间，即连续两天未出现11项COVID-19相关症状。本试验还评估了安全性和病毒载量变化。
结果本试验在中国35个试验中心纳入共计1208例患者，其中603人被分配到先诺特韦组，605人被分配到安慰剂组。在出现症状后72小时内服用首剂试验药物或安慰剂的改良意向性治疗人群患者中，先诺特韦组的至COVID-19症状持续消退时间显著短于安慰剂组（180.1小时[95%置信区间{CI}，162.1~201.6] vs. 216.0小时[95%CI，203.4~228.1]；中位差异，－35.8小时[95% CI，－60.1~－12.4]；Peto-Prentice检验P=0.006）。第5天，先诺特韦组病毒载量相对于基线的降幅大于安慰剂组（平均差异[±SE]，－1.51±0.14 log10 copies/mL；95% CI，－1.79~－1.24）。治疗期间，先诺特韦组的不良事件发生率高于安慰剂组（29.0% vs. 21.6%）。大多数不良事件为轻度或中度。
结论
早期服用先诺特韦联合利托那韦可缩短COVID-19成人患者至症状消退的时间，且无明显安全问题。（由江苏先声药业资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05506176）。
参考文献
1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-Risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397-408.
2. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir-ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2023;388:406–17.
3. Cao B, Yang Y, Jiang R, et al. Oral simnotrelvir for adult patients with mild-to-moderate Covid-19. N Engl J Med 2024;390:230-41.
来源：公众号 NEJM医学前言
