2026年7月10日，中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士团队在 Nature Communications 《自然通讯》发表了“ERα blockade in dendritic cells enhances antigen cross-presentation and induces antitumor CD8+ T cell immunity”（阻断树突状细胞ERα增强抗原交叉呈递并诱导抗肿瘤CD8+ T细胞免疫）的论文。研究报道了雌激素受体α（ERα）是DC中调控抗原交叉呈递的关键内在检查点分子，并揭示了一条不依赖经典雌激素信号的ERαGalectin3ESCRTIII调控通路，为优化DC肿瘤疫苗、提升抗肿瘤免疫治疗效果提供了全新的靶点与转化策略。
树突状细胞（DC）是体内功能最强的专职抗原呈递细胞，决定着抗肿瘤CD8+ T细胞免疫应答的启动效率，是肿瘤疫苗发挥效应的核心“免疫发动机”。但在肿瘤微环境中，DC的功能常被抑制，导致抗原呈递受阻、T细胞活化不足，严重限制了临床肿瘤免疫治疗效果。解析DC内在调控分子、寻找可靶向的关键检查点，成为突破肿瘤免疫耐受和提高免疫治疗效果的核心科学问题。
为解析调控DC抗原提呈功能的关键分子，研究团队首先利用全基因组CRISPR/Cas9筛选技术成功鉴定出ERα为抑制DC抗原交叉提呈的关键负向调控分子。无论是基因敲除ERα，还是利用药物对其进行降解，都能显著增强小鼠和人源DC的抗原提呈能力、促进肿瘤特异性CD8+ T细胞应答的激活。
在机制研究方面，研究团队揭示了ERα发挥作用的独特分子通路：其不依赖经典的雌激素信号通路，而是通过与半乳糖凝集素- 3（Galectin-3）相互作用，维持Galectin-3介导的ESCRT-III复合物组分CHMP4b向受损吞噬体的募集，进而促进吞噬体膜的修复，限制抗原从吞噬体向细胞质的转运，最终抑制DC的抗原交叉提呈过程（见图）。这一发现首次阐明了ERα在DC吞噬体完整性调控中的非经典功能，完善了肿瘤免疫中抗原提呈调控的分子机制网络。
ERαGalectin3ESCRTIII调控DC抗原提呈示意图
研究团队进一步验证了靶向ERα的DC的抗肿瘤治疗潜力。在小鼠皮下肿瘤模型中，DC特异性ERα缺失小鼠的肿瘤生长得到显著抑制，肿瘤微环境中CD8+ T细胞的活化水平大幅提升。将敲低ERα或经ERα降解剂处理的DC疫苗接种于肿瘤小鼠，能有效增加肿瘤特异性CD8+ T细胞的扩增，显著增强抗肿瘤效果，且该处理不会改变DC的表型及促炎细胞因子的分泌，体现了良好的靶向性和应用前景。
更具临床转化价值的是，研究团队发现美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ERα拮抗剂/降解剂（如Elacestrant）可有效增强人源单核细胞来源树突状细胞介导的抗原特异性CD8+ T细胞活化，且对CD4+ T细胞应答无明显影响，提示这类临床已获批药物可快速转化应用于优化人源DC疫苗并予以转化应用。此外，靶向DC中ERα的策略还能有效规避传统全身性ER靶向治疗对非DC免疫细胞的脱靶效应，兼具特异性和安全性，为肿瘤免疫治疗的精准化发展提供了新思路。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2024-I2M-ZD-005，2021-I2M-1-017，2023-I2M-2-010，2022-I2M-2-004）等项目的资助。基础医学研究所曹雪涛院士和王春梅副研究员为论文共同通讯作者，刘雅欣、马中飞、李雪莲、丁圆圆、李志清博士为论文的共同第一作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72647-7
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