2022年8月15日，中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究团队和中国科学院生物物理所邓红雨团队在Nature Communications《自然通讯》杂志在线发表了题为“Structural Basis for Sarbecovirus ORF6 Mediated Blockage of Nucleocytoplasmic Transport”（沙贝病毒辅助蛋白ORF6劫持核孔转运的结构基础）的论文。
当前，受关注的SARS-CoV-2变种病毒（VOCs）不断涌现，对全球经济和公共卫生安全带来新一轮挑战。阿尔法（Alpha）、德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron）等VOCs不仅在S蛋白上发生大量突变，突破中和抗体、疫苗的保护作用，还提高了ORF9b和ORF6等辅助蛋白的mRNA、蛋白质的表达水平，强化了变种病毒抑制天然免疫的能力。
本研究团队基于前期研究工作，进一步解析了SARS-CoV-2和SARS-CoV ORF6 C-末端片段（CTT）与细胞核孔复合物组分Rae1-Nup98形成的2个复合物晶体结构，通过结构分析发现，ORF6与水疱性口炎病毒 (VSV) 基质蛋白 M 和疱疹病毒（MHV-68）ORF10的功能类似，它们均结合在Rae1-Nup98复合物表面的mRNA沟槽。利用ITC、EMSA等技术，证明了ORF6 CTT与RNA竞争结合Rae1-Nup98的mRNA沟槽，从而妨碍mRNA的核孔运输。最后通过免疫共沉淀实验，核-胞质转运实验以及干扰素刺激下的荧光素酶报告体系等，验证了ORF6介导的mRNA出核、STAT1的入核以及相应的天然免疫抑制与ORF6 CTT密切相关，ORF6 CTT与 Rae1-Nup98的亲和力与ORF6的功能正相关。综合一系列研究结果提出了ORF6 CTT作为一种新型免疫调节剂的潜在应用前景。
图. SARS-CoV-2/SARS-CoV ORF6 CTT与核孔复合物物组分Rae1-Nup98的复合物晶体结构和功能验证
图. Sarbecovirus辅助蛋白ORF6抑制天然免疫的模式图
本研究获得了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-037）、科技部国家重点研发计划（2019YFC0840602）、国家自然科学基金（81971985；81772207；81572005；81921005）等项目的资助。中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究员和中国科学院生物物理所邓红雨研究员为本文的共同通讯作者，崔胜课题组副研究员高小攀博士、邓红雨课题组助理研究员田华彬博士以及崔胜课题组博士后朱凯翔为本文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32489-5
