2023年5月30日，中国医学科学院基础医学研究所杜文静团队在PNAS（美国国家科学院院刊）发表了“Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T-cell lymphomagenesis” （苹果酸酶2（ME2）维持的细胞氧化还原平衡对MYC驱动的T细胞淋巴瘤发生至关重要）的研究论文。研究报道了ME2在MYC驱动的T细胞淋巴瘤发生发展中的重要功能和作用机制。
T细胞淋巴瘤（TCL）是一组罕见的、高异质性的肿瘤。尽管原癌基因MYC在驱动T细胞淋巴瘤发生方面有重要作用，然而，目前仍不清楚MYC是如何发挥作用促进T细胞淋巴瘤发生的。苹果酸酶是依赖NADP+（NAD+）的酶，它通过将苹果酸氧化成丙酮酸和NADPH（NADH），连接了谷氨酰胺代谢和葡萄糖代谢。在该研究工作中，本研究团队首先发现苹果酸酶2（ME2）在多数T细胞淋巴瘤（TCL）细胞系以及组织中呈现特异性高表达的现象。通过在CD4启动子的控制下在T细胞中过量表达MYC建立了T细胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），发现大约90%的小鼠发生TCL，同时也呈现ME2上调表达的现象。有趣的是，在该转基因小鼠中敲除ME2几乎完全抑制了小鼠TCL的发生，说明ME2在MYC驱使的TCL中具有重要作用。为了弄清楚ME2在MYC驱动的TCL中的作用，研究人员分别进行了体内及体外的分子机制研究。发现MYC可以上调ME2的表达，通过ME2介导的谷氨酰胺代谢维持细胞内的氧化还原平衡，从而促进T细胞淋巴瘤产生；反过来，ME2通过调节谷氨酰胺代谢刺激mTORC1活性，从而促进MYC蛋白的翻译；揭示了在谷氨酰胺代谢和TCL的氧化还原维持中ME2和MYC之间存在一种正反馈调节环路。最后研究人员发现利用雷帕霉素（mTORC1抑制剂）处理小鼠可以有效阻断小鼠TCL的发展。
综上所述，本研究建立了一个T细胞淋巴瘤小鼠模型（CD4-Cre;Mycfl/+mice），为MYC在T细胞淋巴瘤发生中的关键地位提供了额外的证据，阐明了ME2在MYC驱动的TCL中的作用机制，并揭示了MYC-ME2之间的正反馈调控环路可能是TCL治疗的有效靶点。通过靶向mTORC1打破这一反馈环路，可以有效地缓解TCL的进展。这些发现揭示了ME2在MYC驱动的TCL中的重要地位，可能为临床上TCL的治疗提供新的策略。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-016）、细胞生态海河实验室创新基金(HH22KYZX0011)等项目的资助，在中国医学科学院、基础医学研究所以及医学分子生物学国家重点实验室的大力支持下完成。基础医学研究所杜文静教授为论文通讯作者，李薇和寇俊婕为论文的第一作者。
论文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2217869120
